近年来，随着国内医药创新实力不断增强，创新产品进入临床试验和获批上市的速度也在加快，与此同时，药企对外授权的项目数和金额也快速攀升。
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恒瑞医药近日发布公告称，将公司自主研发的抗肿瘤创新药EZH2(zeste基因增强子同源物2)抑制剂SHR2554在大中华区(包括中国大陆、香港、澳门及台湾)以外的全球范围内开发、生产及商业化的独家权利许可给美国Treeline Biosciences公司(以下简称“Treeline”)。根据协议条款，恒瑞医药将收取1100万美元的首付款，并有权收取最多6.95亿美元的潜在开发及销售里程碑付款；恒瑞医药亦有权按许可产品在许可区域的年度净销售额计算收取10%-12.5%的销售提成。
据21世纪经济报道记者了解，恒瑞医药此前已成功将卡瑞利珠单抗、SHR0302等具有自主知识产权的创新药对外许可给美国、韩国医药公司。
在恒瑞海外授权消息发布后不久(13日)，石药集团也发布公告称，旗下子公司石药巨石生物已与Corbus Pharmaceuticals订立独家授权协议，将重组人源化抗Nectin-4抗体药物偶联物SYS6002在美国、欧盟国家、英国、加拿大、澳大利亚、冰岛、列支敦士登、挪威及瑞士的开发及商业化独家授权给Corbus.根据协议，Corbus将向巨石生物支付750万美元预付款，1.3亿美元开发及监管里程金，5.55亿美元销售里程金，以及一定比例的销售分成。合同总金额高达6.925亿美元。
根据医药魔方数据，2022年，即使在“资本寒冬”之下，中国创新药/新技术license out总交易金额仍达到历史最高(174.2亿美元)，较2021年(141.86)增长22.8%。交易数量也较2021年多(42 vs 48)。随着越来越多的大额对外授权交易达成，说明中国药企的创新能力和产品正得到全球认可，如此也使得license out或将成为本土创新药企进军全球市场的“主通道”。
License out关注哪个赛道？
从此次恒瑞医药、石药集团公布的信息，以及2022年完成对外授权的产品类型来看，中国新药对外授权的类型呈现多样化的特征。
根据公开资料，此次恒瑞对外授权的SHR2554为自主研发的EZH2抑制剂，目前针对外周T细胞淋巴瘤(peripheral T-cell lymphoma，PTCL)的注册临床正在进行中。2023年1月，SHR2554被国家药品监督管理局药品审评中心(CDE)纳入突破性治疗品种名单，用于复发或难治的PTCL患者。
2022年7月，SHR2554在复发/难治成熟淋巴细胞肿瘤患者中的I期临床研究前期数据的正式全文在线发表于国际权威学术期刊《柳叶刀·血液学》(《Lancet Haematology》，IF=30.153)，并在同年的美国临床肿瘤学会(ASCO)年会上进行了展示。该研究显示，每天2次350mg给药SHR2554，对PTCL和复发难治滤泡性淋巴瘤(follicular lymphoma，FL)均显示出了良好的抗肿瘤活性。
至于石药集团的Nectin-4 ADC，在包括膀胱癌、三阴性乳腺癌、肺癌、结直肠癌、胰腺癌及卵巢癌在内的多种类型癌症中，Nectin-4的表达被重新激活并有高表达量。其正调控亦为一些癌症类型中总体生存率较差的独立生物标记物。由于在癌症中的选择性表达，Nectin-4已成为有潜力用于治疗各种癌症的靶点。
公告明确，SYS6002通过采用专有的酶催化定点抗体偶联技术，能将有效的有丝分裂抑制剂MMAE针对性地导向Nectin-4表达的癌细胞，而其连接子的稳定性有助于将高浓度的MMAE送达肿瘤中，并同时通过减少不良的全身暴露量而将副作用减低。其设计具有均匀的DAR分布、更高稳定性的专有连接子及降低的药物抗体比率，以提高血液稳定性及肿瘤部位特异性药物释放，从而获得更佳安全性及疗效。
如此也明确了，对于海外企业而言，更加青睐肿瘤领域的创新疗法。医药魔方数据也显示，从项目类型看，创新药项目占比最高，达71.4%，新技术及微创新(改良型)license out交易占比分别为23.4%和5.4%。从治疗领域来看，肿瘤和罕见病仍是热门交易领域，产品数量分别占比35%和19%。
有券商机构医药行业分析师对21世纪经济报道记者表示，这也是有由于全球肿瘤发病率、死亡率不断攀升，且每年新发癌症患者人数和死亡人数持续上升。过去5到6年间，国内热门靶点也主要集中在肿瘤领域，生物药和化药临床试验适应症都以抗肿瘤为主，细胞和基因疗法等新一代生物疗法数量攀升，这也意味着在这一领域国内的技术相对较为成熟，更能引起海外企业的关注。而从未来发展赛道来看，细胞疗法领域，通用型细胞以及适应症拓展有可能迎来高质量发展，而免疫疗法等新型疗法逐渐把恶性肿瘤变成慢性病管理，也值得关注。
“临床价值正是源头创新的钥匙。药物或治疗方案的根本目的是解决患者的临床需求，因此也应该是药物研发的起点，创新的源头，也只有这样的药物才能走出国门，走向国际。”上述分析师强调。
把控License out制胜点
license out、专利授权被认为是创新药企借“船”出海的重要手段。通过此种模式，中国药企把自己产品的海外/ 全球权益卖给海外企业。海外企业负责后续的临床开发、申报上市、生产和销售等工作。这也是目前我国企业采用最多的“出海”方式，这种模式的优势在于，灵活、高效，对企业门槛相对不高。挑战则是在合作方的选择，以及是否能在谈判中取得最佳成果。
安永大中华区生命科学与医疗健康行业联席主管合伙人费凡曾在接受21世纪经济报道记者采访时指出，2022年是我国创新药出海的大考之年，全年有超过140家中国企业公布了超过400条出海合作的相关消息，达到今天这一局面来之不易。中国医药从原料药出口到仿制药出海，再到今天国产创新药的出海逻辑迎来验证，从预期转变为实际落地，确实是业界同仁的一项共同成就。
在2022年初信达PD-1因为缺少更多代表美国患者人群的国际多中心临床试验数据而被FDA拒之门外之后，看到的是接连不断的好消息，传奇生物BCMA CAR-T细胞疗法在欧美主流市场得到批准，科伦药业、康方生物等多家中国药企的临床项目或产品成功实现海外授权，且多项交易金额破10亿美元。与此同时，中美双报、国际多中心临床试验越发普遍，对于创新药企来说，中国创新药接受国际化市场检验的格局已经形成。我国企业的研发实力正在获得国际认可，为中国新药进入海外市场确立了标杆。从海外授权获得的资金也将为企业发展提供更多空间，形成良性循环。
在国内创新药市场竞争激烈的大背景下，单打独斗恐难生存。特别是在行业内卷、同质化竞争日趋激烈的背景下，就算过去一味闷头搞自主研发的恒瑞医药，也开始入局license in/out.不过，license out也并非一帆风顺，此前就有明星Biotech企业出现license out失败的案例。那么，怎样的license out做法才是致胜的关键？
有创新药企高管对21世纪经济报道记者表示，作为公司license out的产品，与国外企业达成商业合作后，并非与产品进行“一刀切”，依旧会存在一定比例的商业化利益分割。如此，通过license out的回流资金反哺公司后续的自主研发项目。而在后续临床阶段的产品项目选择上，也需要以在license out项目与合作伙伴沟通得到的经验进一步进行公司产品管线规范布局与调整，有侧重性的进行战略布局。
这也是license out的重要特点之一。通过与海外药企的合作，本土药企既能在研发端实现优势互补、降低新药研发风险，又能在销售端借助国际大药企的销售网络，使国产创新药更快地打入国际市场，并获得丰厚的现金流回报。
“无论license out还是自主研发管线的布局，都是一个摸着石头过河的过程。企业选择与跨国企业国际市场的合作，需要充分表现出biotech的灵活和敏捷；在国内市场将自主研发与自身的创新药营销衔接，则需要充分挖掘作为big pharma的商业化优势，兼顾两者的特质，这将是企业实现创新的优势。”上述药企高管说。
（文章来源：21世纪经济报道）
